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COX2和p73蛋白在鼻咽癌中的表达及其临床意义
作者:    人气:3702    时间:2013-6-19 10:35:24

作者:熊丹宁1, 赵 勇2, 刘 青2, 朱 正2 作者单位:(深圳市第九人民医院1耳鼻咽喉科;2病理科,广东 深圳 518116)


  【摘要】 目的:探讨鼻咽癌组织中COX2蛋白和p73蛋白的表达及其临床意义。方法:免疫组化SP法检测86 例鼻咽癌组织中COX2蛋白和p73蛋白的表达。结果:COX2和p73在鼻咽癌中的阳性表达率为80.2%、60.5%;二者呈显著正相关(r=0.668,P<0.01)。结论:COX2蛋白和p73蛋白的过度表达在鼻咽癌的发生进展过程中起重要作用。

  【关键词】 肿瘤学;鼻咽癌;COX2蛋白;p73蛋白

  Expression of COX2 and p73 Proteins in Nasopharyngeal Carcinoma and their Clinical Significance XIONG Danning1,ZHAO Yong2,LIU Qing2,ZHU Zheng2 (1Department of Otolaryngology;2Department of Pathology,Ninth People's Hospital,Shenzhen,Guangdong 518116,China)

  Abstract:Objective To explore the expression of COX2 and p73 proteins in nasopharyngeal carcinoma(NPC) and their clinical significance.Methods The expression of COX2 and p73 proteins were determined with SP staining in 86 patients with nasopharyngeal carcinoma.Results The positive rates of COX2 and p73 expression were 80.2% and 60.5%,respectively.There was significant positive correlation between COX2 expression and p73 expression(r=0.668,P<0.01).Conclusion The overexpression of COX2 and p73 may play an important role in the development of NPC.

  Key words: COX2;p73;Nasopharyngeal carcinoma

  鼻咽癌(Nasopharyngeal Carcinoma,NPC)是我国南方常见的恶性肿瘤, 广东为高发区。在确诊的鼻咽癌中,其5年生存率长期徘徊在50%~60%左右。环氧合酶(Cyclooxygenase,COX)和p73是近年发现的新型肿瘤标志物[1-2],其在鼻咽癌中的表达虽有个别报道,但尚不充分和完善。本研究通过联合检测鼻咽癌肿瘤组织中COX2和p73蛋白的表达情况,以探讨二者在鼻咽癌发生发展中的意义。

  1 资料与方法

  1.1 病例选择

  1999 年-2008 年深圳市龙岗区中心医院病理科鼻咽部活检标本86例,其中男64例,女22例。年龄20~85岁,平均43.3岁。均经HE切片确诊为鼻咽癌。TNM分期:Ⅰ+Ⅱ期38例,Ⅲ+Ⅳ期48例。54例有颈淋巴结转移,32例无转移。患者活检前均未作放化疗。所有标本均经资深病理专家阅片并确诊其组织学类型。

  1.2 COX2和p73蛋白检测

  试剂COX2兔抗人单克隆抗体(福州迈新生物技术有限公司),p73鼠抗人多克隆抗体(美国SANTA CRUZ公司,1∶50)。采用二步法检测肿瘤组织中COX2和p73蛋白的含量,具体操作步骤按说明书进行。常规切片脱蜡,微波修复抗原,DAB显色,苏木素复染,中性树胶封片。显微镜下观察结果和照相。由试剂公司提供阳性对照片,PBS代替一抗作阴性对照。

  1.3 结果判定

  避开肿瘤坏死及边缘区域,随机计数4 个高倍视野(400倍,不足4个高倍视野者计数组织中的全部细胞数),每个视野下计数100个肿瘤细胞,按着色深浅计分:弱,1分;中等,2分;强,3分。根据阳性瘤细胞数目所占百分比计分:<10%,0分;10%~25%,1分;26%~50%,2分;>50%,3分。两项分值相加后计分:0~1分记为阴性(-),2~4分记为弱阳性(+),5分以上记为阳性(++)。

  1.4 统计学分析

  计数资料采用χ2检测,等级相关分析采用Spearman检验,应用SPSS 10.0软件包进行统计分析,P<0.05为差异有显著性。

  2 结果

  2.1 形态学变化

  由图1~2可见,肿瘤组织中COX2蛋白阳性定位于细胞浆及胞膜,p73蛋白阳性表达部位位于细胞核,呈棕黄色或棕褐色。COX2在鼻咽癌组织中的阳性表达率为80.2%,其中34例(+),35例(++)。p73在鼻咽癌组织中的阳性表达率为60.5%,其中25例(+),27例(++)。表1 COX2与p73在鼻咽癌组织中表达的相关性

  2.2 COX2与p73的表达与鼻咽癌的临床相关性

  COX2与p73在鼻咽癌组织中的表达成显著正相关(r=0.671,P<0.01),见表1。COX2与p73在鼻咽癌组织中的表达与临床特征的相关性,见表2。表2 COX2、p73的表达与鼻咽癌的临床相关性

  3 讨论

  COX是花生四烯酸合成前列腺素PG的一个限速酶,可将花生四烯酸转变为各种PG产物,维持机体的各种病理生理过程。COX2基因长约8.3 kb,定位于染色体1q25.2~25.3,由10个外显子和9个内含子构成,被称为“快反应基因”。其编码由604个氨基酸组成的多肽,为诱导性表达,静息时并不表达,在大多数正常组织中难以发现,一般只在受刺激时迅速合成,这些刺激因子可为细胞因子、生长因子、促癌剂以及癌基因产物等[1]。

  近年研究表明[3]诱导型COX2在多种恶性肿瘤中高表达,可促进细胞增殖、抑制肿瘤细胞凋亡、促进肿瘤新生血管形成、抑制机体免疫反应、增加转移潜能、抑制DNA修复,也可能是联系炎症与癌变的重要因素之一。鼻咽癌中COX2表达上调亦常见。Peng等[4]研究发现鼻咽癌组织中COX2的阳性表达率显著高于正常鼻咽部黏膜组织,其在N1~N3组与N0组差异有显著性, 且与淋巴结转移有关。蒋代华[5]报道COX2在正常鼻咽黏膜中不表达,而在鼻咽癌组织中表达增加,且与淋巴结转移、鼻咽部鳞状细胞癌的发生、发展过程密切相关。本研究结果中,COX2在鼻咽癌中的阳性表达率达80.2%,Ⅰ+Ⅱ期与Ⅲ+Ⅳ期比较有显著性差异,表明它与肿瘤的进展密切相关,证实了上述结论。

  P73 基因由于具有与P53基因高度同源的DNA结合域,因此被归入p53家族[2]。P73基因所定位的1号染色体短臂(1p36.33)在多种人类肿瘤如神经母细胞瘤、结肠癌、恶性黑色素瘤等中发生缺失的频率非常高,但目前有限的研究表明,p73 基因极少突变,其蛋白产物在正常组织中呈广泛低水平或阴性表达。P73基因种植大鼠亦不会在早期发生肿瘤,但会出现明显的脑和免疫系统发育缺陷。与此相反,有些癌细胞中则出现p73蛋白高表达,故推测在正常生理条件下, P73基因可能发挥着不同于p53蛋白的作用。p73蛋白功能与p53高度相似,即能以p53蛋白同样的方式激活P53靶基因p21WAF1等转录,抑制细胞生长,诱导细胞凋亡;而且P73基因是单等位基因表达,只有母本等位基因表达,父本等位基因为沉默基因,故推测P73基因可能通过沉默等位基因而在肿瘤组织中过表达[6]。

  有研究[7]显示鼻咽癌组织中p73蛋白呈高表达,其Ⅲ、Ⅳ期阳性表达率与Ⅰ、Ⅱ期比较有显著性差异。本研究结果表明,鼻咽癌组织中p73蛋白呈高表达,阳性率为60.5%,Ⅰ~Ⅱ期与Ⅲ、Ⅳ期阳性表达率亦有显著性差异,但其表达与患者性别、年龄、颈淋巴结转移均无关,表明鼻咽癌组织中P73基因可能参与调控鼻咽癌的发生发展。

  同时,COX2与p73在鼻咽癌组织中的表达成显著正相关,二者在TNM分期的表达均有差别,提示COX2与p73共同参与了鼻咽癌的发生发展过程,并可能影响着病情转归,但其致癌机制以及COX2和p73的联合检测对于鼻咽癌分期及预后的判断价值尚需研究。

  【参考文献】

  [1]Turini ME,DuBois RN.Cyclooxygenase2:a therapeutic target[J].Annu Rev Med,2002,53:35-57.

  [2]Kaghad M,Bonnet H,Yang A,et al.Monoallelically expressed gene related to p53 at 1 p36.A region frequently deleted in neuroblastoma and other human cancer[J].Cell,1997,90(4):809-819.

  [3]Soo R,Putti T,Tao Q,et al.Overexpression of cyclooxygenase in nasopharyngeal carcinoma and association with epidermal growth factor receptor expression[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2005,131(2):147-152.

  [4]Peng JP,Chang HC,Hwang CF,et al.Overexpression of cyclooxygenase in nasopharyngeal carcinoma and association with lymphnode metastasis[J].Oral Oncol,2005,41(9):903-908.

  [5]蒋代华,郭德玉,刘友生,等.环氧化酶2在鼻咽癌中的表达及其临床意义[J].局解手术学杂志,2004,13(3):152-154.

  [6]Mai M,Yokomizo A,Qian C,et al.Activation of p73 silent allele in lung cancer[J].Cancer Res,1998,58(11):2 347-2 349.

  [7]张增锋,韦敏怡,浣孝强,等.鼻咽癌组织中p73蛋白表达及其与临床病理特征的关系[J].实用癌症杂志,2002,17(4):380-382

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